Triệu chứng và cách điều trị viêm gan B mạn tính

Hàng năm, trên thế giới có khoảng 1-2 triệu người chết vì các bệnh liên quan tới HBV. 1/4  số người nhiễm HBV mạn sẽ tử vong nếu không được theo dõi hoặc điều trị. Do đó chúng ta cần hiểu rõ về các triệu chứng bệnh viêm gan B mạn tính để có hướng chữa trị kịp thời.

Hiện nay, trên thế giới, ước chừng có khoảng 400 triệu người nhiễm HBV mạn tính, 2/3 trong số này là ở các nước châu Á. Việt Nam, một trong những quốc gia ở châu Á có số lượng ngưòi nhiễm HBV cao nhất khu vực cũng như trên thế giới với khoảng 12 triệu người nhiễm HBV mạn.

Nhiễm HBV trong giai đoạn chu sinh thường xảy ra xung quanh lúc chuyển dạ. > 95% trẻ sinh ra sẽ nhiễm HBV ở những bà mẹ có HBeAg(+) hoặc nồng độ HBV-DNA máu >105copies/ml huyết thanh. > 90% trẻ nhiễm sẽ nhiễm HBV mạn. Nhiễm vi rút viêm gan B ở người trưởng thành chủ yếu thông qua con đường tình dục hoặc tiêm chích. Khoảng 10-25% số người nhiễm  bị viêm gan cấp ,  < 1% viêm gan ác tính và chỉ có khoảng 10% người nhiễm chuyển sang nhiễm mạn tính. Tuy vậy,  ở người  bệnh có hệ miễn dịch bình thường, chỉ khoảng 1% bệnh nhân viêm gan cấp chuyển sang mạn tính.

Nhiễm HBV mạn tính được xác định khi HBsAg tồn tại kéo dài trên 6 tháng hoặc ở bệnh nhân có HBsAg(+) đồng thời có IgG HBcAb(+). Nhiễm HBV mạn là biểu hiện sự thất bại của hệ thống miễn dịch trong việc đào thải HBV ra khỏi cơ thể. Sự thất bại này phụ thuộc vào thời điểm nhiễm HBV và cách thức lây nhiễm. 90-95% số người nhiễm HBV trong giai đoạn chu sinh cho đến 1 tuổi sẽ trở thành người mang vi rút mạn tính.  Trong khi đó, chỉ có 20 -50% người nhiễm HBV trong giai đoạn từ 1-6 tuổi và < 5% ở người trưởng thành.

Diễn tiến tự nhiên của bệnh cho thấy: Người nhiễm HBV giai đoạn chu sinh có 3 giai đoạn. 

Giai đoạn dung nạp miễn dịch(immune tolerance phase) đồng nghĩa với không có tổn thương gan, giai đoạn này xuất hiện từ sau khi nhiễm cho đến lúc trưởng thành, thời gian trung bình thường 10-20 năm. 

Giai đoạn đào thải miễn dịch (immune clearance phase) đồng nghĩa với giai đoạn tổn thương gan, thường sảy ra ở tuổi trưởng thành và kéo dài vài chục năm, giai đoạn này bệnh cảnh lâm sàng luôn có sự sen kẽ giữa những thời kỳ không hoạt động (inactive chronic hepatitis) và thời kỳ hoạt động (active chronic hepatitis) thậm chí là viêm gan mạn bùng phát (flare of hepatitis or acute exacerbation), viêm gan ác tính (fulminante hepatitis).

Giai đoạn hoà nhập hay giai đoạn không nhân bản (nonreplicative phase) đồng nghĩa với việc HBV không nhân bản,  giai đoạn này tổn thương viêm và hoại tử tế bào gan giảm  dừng ở mức viêm gan tối thiểu thậm chí không có viêm gan, người viêm gan mạn trở thành người mang mầm bệnh không hoạt động (inactive HBsAg carrier state). Người nhiễm HBV sau sinh, diễn biến của bệnh chỉ biểu hiện với 2 giai đoạn, thải trừ miễn dịch  và không nhân bản.

Viêm gan B mạn là bệnh có tiến triển thầm lặng, xen kẽ giữa thời kỳ hoạt động(active) là thời kỳ ổn định(inactive), nhưng bệnh không bao giờ tự giới hạn được. Vậy viêm gan B lây qua đường nào, nhiễm vi rút viêm gan B ở người trưởng thành chủ yếu thông qua con đường tình dục hoặc tiêm chích. Khoảng 10-25% số người nhiễm bị viêm gan cấp , < 1% viêm gan ác tính và chỉ có khoảng 10% người nhiễm chuyển sang nhiễm mạn tính. Tuy vậy, ở người bệnh có hệ miễn dịch bình thường, chỉ khoảng 1% bệnh nhân viêm gan cấp chuyển sang mạn tính.

Viêm gan B mạn là tình trạng viêm và hoại tử gan nguyên nhân gây ra bởi sự tồn tại của HBV kéo dài trên 6 tháng. Những bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn khi có HBsAg(+) >6 tháng hoặc HBsAg(+) đi kèm IgG- HBcAb, nồng độ HBV-DNA >104 copies/ml (nhóm bệnh nhân có HBeAg(-)), > 105copies/ml (nhóm HBeAg(+)), ALT tăng cao thường xuyên hay từng đợt.  Mức độ viêm và hoại tử thì luôn thay đổi từ không có đến nặng, mức độ xơ hoá có giá trị tiên lượng bệnh. Mức độ viêm và hoại tử và các biến chứng có mối liên quan chặt chẽ với mức độ nhân lên của vi rút và nồng độ HBV – DNA huyết thanh. 

Nhóm  bệnh nhân có HBe(+) thường có tổn thương gan mức độ nặng. Tỉ lệ chuyển đảo huyết thanh HBe tự nhiên khoảng 10 -15 % năm. Trong giai đoạn chuyển đảo huyết thanh HBe hoặc trong trường hợp đột biến HBe thường sảy ra tình trạng tăng ALT >10 ULN, bệnh biểu hiện như viêm gan cấp tính, người ta gọi là đợt bùng phát của viêm gan B mạn (flare of hepatitis or acute exacerbation). Những bệnh nhân viêm gan B mạn có HBe(-) tổn thương gan mức độ nhẹ đến vừa nồng độ HBV – DNA ≥ 104 copies/ml thường là những bệnh nhân nhiễm chủng HBV đột biến precore. Những bệnh nhân này thường gặp nhiều ở các nước châu Á, châu Âu, Địa Trung Hải. Nhóm bệnh  nhân HBe(-) thường có mức HBV-DNA thấp hơn so với nhóm HBe(+) nhưng biến  chứng xơ gan, ung thư tế bào gan lại có tần xuất cao hơn.

Viêm gan B mạn thời kỳ ổn định đồng nghĩa với viêm gan mạn tồn tại, người bệnh không có biểu hiện lâm sàng, nếu có thì rất nghèo nàn. Các triệu chứng có thể gặp như mệt mỏi, kém ăn, đau tức hạ sườn phải, xét nghiệm enzyme transaminase không tăng hoặc chỉ tăng dưói 2 lần giá trị bình thường, HBV-DNA ≤ 10.000copies/ml, HBe(-).  Chính vì vậy, người bệnh thường không biết, bác sỹ thì thường bỏ qua do nhầm lẫn với ngưòi mang mầm bệnh không có triệu chứng lâm sàng. Với tất cả các lý do trên, người bệnh tiến triển tới xơ gan, ung thư tế bào gan lúc nào không biết. Do vậy, sinh thiết gan đánh giá tổn thương mô bệnh học có giá trị quyết định chẩn đoán và điều trị.

Viêm gan B mạn thời kỳ hoạt động đồng nghĩa với viêm gan mạn tiến triển. Biểu hiện lâm sàng có thể như một viêm gan cấp nhưng cũng có nhiều trường hợp cũng rất nghèo nàn. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp như mệt mỏi, kém ăn, ngủ kém, gầy sút cân, nôn, buồn nôn, đau tức hạ sườn phải, suy giảm hoạt động tình dụcở người trưởng thành, tiểu vàng, da vàng, gan to, chắc, có thể thấy có những biểu hiện ngoài gan như đau mỏi khớp, xuất huyết da do viêm quanh mạch, protein niệu do lắng đọng phức hợp miễn dịch gây viêm cầu thận, viêm nút quanh động mạch. Các triệu chứng xét nghiệm cho thấy enzyme transaminase tăng nhưng thường từ 2- 5 lần giá trị bình thường, một số trường hợp tăng trên 10 thậm chí trên 20 lần. Những trường hợp enzyme transaminase tăng trên 10 – 20 lần thường có Bilirubin máu tăng, Albumin máu giảm, Globulin tăng, tỉ lệ Prothrombin giảm. Những bệnh nhân này phải luôn đề phòng tiến triển nặng thành bệnh lý gan mất bù.

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn(chronic hepatitis B)

+ HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg(+) và Anti HBcIgG(+)

+ HBV – DNA > 105copies/ml hoặc >104copies/ml ở nhóm HBeAg(-)

+ AST/ALT tăng liên tục hoặc từng đợt

+ Tổn thương viêm và hoại tử gan mức độ vừa, nặng

Điều trị viêm gan B mạn: Cho đến nay, phải khẳng định rằng không phải bệnh nhân viêm gan B mạn nào cũng phải điều trị và cũng chưa có một phương thuốc nào thực sự có hiệu quả trong việc thải loại HBV ra khỏi cơ thể.

Tiêu chuẩn điều trị (APASL -  2008)

Nhóm bệnh nhân có HBeAg(+)

+ HBV – DNA  ≥ 105 copies/ml

+ ALT  ≥ 2 ULN

+ hoặc người bệnh trên 35 tuổi có HBV- DNA ≥ 105 copies/ml, nhưng ALT bình thường hoặc tăng từ 1-2 ULN nếu có tổn thương mô bệnh học với HAI inf ≥ 9, HAI fib ≥ 3.

Nhóm bệnh nhân có HBeAg(-)

+ HBV-DNA ≥ 104 copies/ml

+ ALT ≥ 2 ULN

+ hoặc người bệnh trên 35 tuổi có HBV- DNA ≥ 104 copies/ml, nhưng ALT bình thường hoặc tăng từ 1-2 ULN nếu có tổn thương mô bệnh học với HAI inf ≥ 9 điểm, HAI fib ≥ 3 điểm.

Nhóm bệnh nhân xơ gan

+ HBV-DNA ≥ 104 copies/ml

Thuốc điều trị: Hiện nay, có 2 nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị viêm gan siêu vi mạn.

Thuốc điều biến miễn dịch, diệt siêu vi, chống tăng sinh. Viêm gan B có chữa được không?

* Interferon alpha (IFN)

-  Thuốc được chấp nhận sử dụng điều trị viêm gan B mạn từ năm 1992.

-  IFN có bản chất là phân tử polypeptid do tế bào lympho B và tế bào mono và tế bào nhiễm siêu vi  hoặc các chất kích thích sinh Interferon  như Cycloferon... tạo ra. Ngày nay, với công nghệ gen, người ta đã tạo ra IFN tái tổ hợp.

- Thuốc có tác dụng kháng siêu vi theo 2 cơ chế:

+ Cơ chế kháng  siêu vi trực tiếp thông qua việc ức chế quá trình giải mã của mARN, ly giải chuỗi  mARN , ức chế tổng hợp protein của HBV, ức chế quá trình gắn kết, xâm nhập, phóng thích lõi của HBV vào tế bào gan.

+ Cơ chế kháng siêu vi gián tiếp thông qua cơ chế điều hoà  miễn dịch. IFN làm gia tăng khả năng trình diện thụ thể HLA- I trên bề mặt tế bào gan nhiễm HBV, tăng bộc lộ phần Fc của phân tử kháng thể, tăng số lượng tế bào CD4/CD8.

- Liều lượng, đường sử dụng.

+ Người lớn: 5- 10 MI/24 giờ, 3 lần/1 tuần, 4-6 tháng với bệnh nhân có HBe(+), 12-24 tháng với bệnh nhân HBe(-). Tiêm dưới da.

+ Trẻ em: 6 MI/m2 da, liều tối đa không quá 10MI.

* Pegylated interferon alpha (Peg – INF ỏ)

- Peg – INFỏ được cấu tạo bởi sự kết hợp của 2 phân tử: phân tử polyethylenglycol và phân tử INFỏ. . Pegasys của Roche là sự kết hợp của phân tử INF ỏ a với phân tử polyethylenglycol có trọng lượng phân tử 40 kd. Peg – Intron của Shering- Plough là sự kết hợp giữa INF ỏ b và phân tử polyethylenglycol có trọng lượng phân tử 12 kd

- Cơ chế tác dụng giống INF alpha

- Hiệu quả điều trị và tính dung nạp tốt hơn INFỏ

- Liều lượng và đường dùng

+ Pegasys 180ỡg/1lần/1tuần/48 tuần. Tiêm dưới da

+ Peg-Intron 1,5ỡg/kg/1lần/1tuần/48 tuần.

* Thymosin alpha 1 (TFX, Thymalfasin, Zadaxin)

-  Là một polypeptide tổng hợp hoặc chiết xuất từ tuyến ức. Thuốc có tác dụng làm tăng quá trình biệt hoá của tế bào nguồn dòng lympho, thúc đẩy nhanh chóng sự trưởng thành của các tế bào lympho, kích thích tế bào T hỗ trợ gia tăng sản xuất IL2, IFNg, gia tăng trình diện lớp MHC1 lên bề mặt tế bào nhiễm siêu vi, tạo điều kiện cho tế bào Tc, NK tiêu diệt.

- Hiệu quả điều trị: Cho đến nay, có rất ít dữ liệu thông báo về hiệu quả điều trị của Thymosin alpha 1 trong điều trị viêm gan B mạn.

- Liều lượng và đường dùng: Thymalfasin (Zadaxin) 3,6mg/1lần/1tuần/24 -48 tuần. Tiêm dưới da.

Nhóm thuốc analogue nucleos(t)it – thuốc kháng siêu vi đường uống

- Nhóm thuốc analogue nucleos(t)id là các có cấu trúc tương tự như các nucleotid. - Thuốc ức chế sự nhân lên của HBV bằng cách ức chế enzyme DNApolymerase,    enzyme reverse transciptase thông qua cơ chế cạnh tranh với các nucleotid nội sinh. Kết quả làm ngừng quá trình tổng hợp phân tử ADN của virút.

- Các thuốc kháng siêu

* Lamivudin: Là đồng phân tả triền của Cytosin có công thức hoá học 2’- 3’dideoxy -3’- thyacytidin. Liều dùng: người lớn viên 100mg, 1v/24giờ ít nhất là một năm.

* Adefovir: Là analog của adenin monophosphate.Thuốc ức chế sự nhân bản của HBV thông qua ức chế giai đoạn khới động (primer) của quá trình phiên mã do ngăn cản kết hợp của dATP vào primer. Liều dùng 10mg/ngày.

* Entecavir: là đồng đẳng của guanosine, có tên hoá học là 2-amino-1,9-dihydro-9 [(1S,3R,4S) - 4hydroxy-3-(hydroxymethyl)- 2 methylenecyclopentyl) ] 6H-purin-6-one,monohydrate. Liều dùng, với bệnh nhân lần đầu tiên điều trị các thuốc kháng siêu vi: 0,5mg/ngày, với bệnh nhân kháng thuốc, liều 1mg/ngày.

* Telbivudine: là đồng phân dạng L của thymidin. Liều dùng 600mg/ngày

* Tenofovir: có cấu trúc tương tự adefovir, bản chất là 9-(2-phosphonomethoxypropyl)adenin. Liều dùng 300mg/ngày.

* Clevudin: là analog của pyrimidine nucleotite, thuốc ức chế enzyme sao chép ngược. Liều dùng 30 mg/ngày

* Một số thuốc đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

- Emtricitabine